Langvarige, kroniske psykoselidelser, slik som schizofreni, er alvorlige psykoselidelser som gjerne varer livet ut. Slike lidelser er relativt lite utbredt: Man anslår at schizofreni forekommer hos 0,33 % til 0,64 % av befolkningen. Vi vet lite om hva som forårsaker schizofreni, men genetikk ser ut til å spille en rolle, da lidelsen har høy grad av arvelighet. Miljøfaktorer som virussmitte, feilernæring under fødsel og psykososiale forhold ser imidlertid også ut til å ha betydning, og tilfeldige variasjoner i hjernens utvikling kan også spille inn. De færreste som får en alvorlig psykoselidelse blir helt friske, men medisiner vil ofte kunne dempe symptomene betydelig og gjøre det mulig å fungere i det daglige.
Feilernæring er en årsak til enkelte psykoselidelser. Blant annet kan mangel på vitamin B1 (tiamin), som ofte ses ved svært høyt alkoholforbruk over tid, føre til en hjernelidelse kjent som Wernickes encefalopati, som kan medføre tiltaksløshet og forvirring. Uten behandling vil Wernickes encefalopati kunne utvikle seg til Korsakoffs psykose. Denne tilstanden kjennetegnes ved at man mister hukommelse om det som har skjedd før psykosen oppstod, og at man gjerne dikter opp historier om hva som har skjedd fremfor å innrømme at man ikke husker noe.
Forskning tyder på at cannabisbruk, da først og fremst daglig bruk av sterk cannabis med høyt THC-innhold og lavt CBD-innhold, gir økt risiko for å utvikle schizofreni og andre kroniske psykoselidelser.
En studie fra England fant at daglig cannabisbruk av cannabis med THC-innhold under 10 % var forbundet med 3 ganger så høy risiko for å utvikle en alvorlig psykoselidelse. Etter justering for andre risikofaktorer var risikoen imidlertid kun 2 ganger så høy. Daglig bruk av cannabis med høyere THC-innhold var derimot forbundet med nesten 6 ganger så høy risiko før justering for andre risikofaktorer, og fortsatt nesten 5 ganger så høy risiko etter justering. De som brukte cannabis flere ganger i uken, men ikke daglig, hadde også noe forhøyet risiko (cirka 1,5 ganger så høy, justert for andre faktorer), mens de som brukte cannabis ukentlig eller sjeldnere, ikke hadde forhøyet risiko.
Det er imidlertid vanskelig å fastslå årsakssammenhenger i slik forskning. Dette er befolkningsstudier og ikke randomiserte forsøk, slik at seleksjonsmekanismer gjør seg gjeldende, og det antas at bestemte gener gir økt risiko både for schizofreni og for cannabisbruk og -avhengighet. Det som uansett er sikkert, er at de færreste cannabisbrukere utvikler en psykoselidelse, selv om de røyker mye og ofte. (De kan likevel oppleve andre kognitive problemer ved overdrevet bruk.)
Mens det er uklart om rusmiddelbruk alene kan forårsake schizofreni og andre langvarige psykoselidelser, er det grunn til å tro at rusmiddelbruk, i likhet med stress, kan være én utløsende faktor blant flere. Det er også vanskelig å si om noen kunne ha unngått en psykoselidelse helt ved ikke å bruke rusmidler, eller om rusmiddelbruk kun gjorde at symptomene oppstod tidligere. På generelt grunnlag bør personer som har psykoselidelser i familien, eller selv tidligere har opplevd psykotiske symptomer, være varsomme med rusmidler og aller helst avstå fra å bruke dem.