Zolpidem

Zolpidem er et hypnotisk legemiddel som likner kortvirkende benzodiazepiner i virkning, men tilhører den kjemiske stoffklassen imidazopyridiner. Det forskrives primært som innsovningsmiddel, under merkenavn som Stilnoct i EU/EØS og Ambien i USA, men brukes også til behandling av alvorlige hjerneskader. I Norge brukes ofte fellesbetegnelsen z-hypnotika om både zolpidem og det mer lengevirkende innsovningsmiddelet zopiklon (Imovane), men disse to stoffene tilhører også ulike kjemiske stoffklasser, da zopiklon er et syklopyrrolon. Zolpidem er det eneste z-hypnotikumet som står på narkotikalisten og dermed er straffbart å bruke og inneha uten resept.

Zolpidem er tilsynelatende mindre populært som rusmiddel enn benzodiazepiner. Selv om den farmakologiske virkningen er svært lik, er zolpidem i større grad forbundet med hallusinogene og deliriante effekter hvis brukeren ikke sovner. Dette kan føre til irrasjonell og farlig atferd og innebærer ofte hukommelsestap i ettertid. Dette gjør risikoen for uønskede hendelser høyere ved bruk av zolpidem enn ved bruk av benzodiazepiner når begge brukes som rusmidler.

Les våre 10 generelle rusvettregler. I tillegg bør du være bevisst på følgende:

• Bruk aldri zolpidem sammen med andre sentraldempende. Dette inkluderer alkohol og gjelder særlig opioider og GHB.

• Unngå høye doser eller kombinasjon med andre stofftyper som kan føre til utagerende eller irrasjonell atferd. Kvinner og eldre bør være særlig forsiktige.

• Vær også særlig forsiktig med zolpidem hvis du bruker SSRI-baserte antidepressiva, da disse trolig kan forsterke zolpidems deliriante effekter.

• Unngå helst å bruke zolpidem til andre formål enn innsovning, og sørg for å legge deg hvis du bruker det for å komme "ned" fra sentralstimulerende rus.

• Unngå helst å bruke zolpidem til innsovning på fly, tog o.l. – av hensyn til dine medpassasjerer og for å sikre at du er tilregnelig når du kommer frem.

• Hvis du bruker zolpidem til rus, bør du sørge for at noen (som du stoler på) passer på deg så lenge du er våken og ruset.

• Enten formålet er rus eller søvn, bør du legge vekk telefonen og helst logge ut av alle sosiale medier før du tar zolpidem.

Rusopplysningen bruker en femtrinns risikoskala med verdier fra "svært lav" til "svært høy" innen seks kategorier: 1. Akutt dødelighet. 2. Giftighet over tid. 3. Avhengighet. 4. Kognitive problemer. 5. Uønskede hendelser. 6. Interaksjoner.

Verdiene er basert på en skjønnsmessig helhetsvurdering av tilgjengelig kunnskap og må kun ses som veiledende. De er også relative, slik at "svært lav risiko" ikke betyr at noe er ufarlig. Risikoskalaen tar utgangspunkt i normalindivider; rus- og legemidler som tolereres godt av de aller fleste, kan likevel være farlige for noen. Den tar også utgangspunkt i normal bruk; rusmidler som er skadelige ved en viss type bruk, men sjelden brukes slik, regnes som mindre skadelige enn tilsvarende skadelige rusmidler som ofte brukes slik.

AKUTT DØDELIGHET

⦿⦾⦾⦾⦾ (Svært lav risiko)

Zolpidem er lite overdosefarlig så lenge det ikke kombineres med sterke sentraldempende. Opptil 40 ganger en vanlig terapeutisk dose er blitt inntatt uten livstruende komplikasjoner, men i noen få tilfeller har pustestans forekommet ved vesentlig lavere doser (coma with absent brainstem reflexes, primærkilde på tysk, tredje).


SKADELIGHET OVER TID

⦿⦿⦾⦾⦾ (Lav risiko)

Zolpidem er ikke spesielt skadelig for kroppens organer, og tegn til leverskade ses tilsynelatende ikke selv ved sterkt overdrevet bruk i [15]. Personer som bruker zolpidem jevnlig til innsovningsformål over lengre tid, virker imidlertid å ha forhøyet risiko for kreft [16]. Det er uvisst om risikoen er forhøyet ved sporadisk bruk.


AVHENGIGHET

⦿⦿⦿⦾⦾ (Moderat risiko)

Risikoen for irrasjonell atferd og hukommelsestap gjør zolpidem lite egnet til bruk på dagtid, og virketiden er også kortere enn virketiden til benzodiazepiner flest. Disse faktorene gjør i utgangsounktet risikoen for avhengighet mindre ved bruk av zolpidem enn ved bruk av benzodiazepiner. Hvis zolpidem derimot brukes flere ganger om dagen, vil avhengighetsrisikoen trolig være sammenliknbar med avhengighetsrisikoen ved tilsvarende bruk av kortvirkende benzodiazepiner.

Selv om bruk av zolpidem ikke så lett fører til rusavhengighet, er det ikke uvanlig å bli avhengig av zolpidem for å få sove hvis det brukes fast som innsovningsmiddel over lengre tid. Det anbefales derfor at man ikke bruker zolpidem på denne måten i mer enn 4 uker, inkludert gradvis nedtrapping over flere dager. Har man brukt zolpidem i mer enn 6 uker, bør nedtrappingen skje over 2-3 uker med gradvis dosereduksjon hver uke [4].


KOGNITIVE PROBLEMER

⦿⦿⦿⦾⦾ (Moderat risiko)

I likhet med de fleste hypnotiske og angstdempende legemidler, kan zolpidem gi kognitiv svekkelse i noen tid etter at selve rusvirkningen er over. Denne svekkelsen varer imidlertid kortere ved bruk av zolpidem enn ved bruk av zopiklon eller benzodiazepiner. Mens en viss kognitiv svekkelse kan måles i mer enn 12 timer etter bruk av zopiklon, og i mer enn 16 timer etter bruk av de fleste benzodiazepiner, er den kognitive svekkelsen etter bruk av zolpidem kun målbar i mer enn 12 timer ved høyere doser, og den vil som regel kun være målbar i mer enn 8 timer hvis dosen ikke overstiger10 milligram [6].

Langvarig overdrevet bruk av zolpidem kan trolig utløse psykoseproblematikk hos enkelte.


UØNSKEDE HENDELSER

⦿⦿⦿⦿⦿ (Svært høy risiko)

I likhet med benzodiazepiner, svekker zolpidem brukerens impulskontroll og dømmekraft. I tillegg til å forhøye risikoen for ulykker, kan dette føre til utagerende eller voldelig atferd hos personer med tilbøyelighet til dette, samt uforsiktig omgang med andre rusmidler. Risikoen for selvmord og selvmordsforsøk er vesentlig forhøyet ved bruk av zolpidem, også blant medisinske brukere uten selvmordshistorikk, og risikoøkningen er større ved bruk av høyere doser [5].

Siden zolpidem kan ha deliriante effekter, er det også fare for vrangforestillinger og irrasjonelle handlinger. Ved slike reaksjoner er det også vanlig at brukeren ikke husker noe av det som skjedde dagen derpå. Risikoen for deliriante effekter ved bruk av zolpidem virker å være høyest for kvinner og eldre, samt ved bruk av høyere doser og/eller kombinasjon med andre rus- og legemidler [8]. Les mer om interaksjonsfarer nedenfor.

Siden zolpidem både er sløvende og disinhiberende og kan gi hukommelsestap, bør man helst unngå å bruke det sammen med personer man ikke stoler på.


INTERAKSJONER

⦿⦿⦿⦾⦾ (Moderat risiko)

Zolpidem er farlig å kombinere med andre sentraldempende, og risikoen for pustestans er til stede ved kombinasjon med opioider eller GHB. Ved kombinasjon med andre sentraldempende er det først og fremst fare for bevissthetstap, ulykker og irrasjonell atferd, men høye doser kan være dødelige.

Kombinasjon av zolpidem med sentralstimulerende er i utgangspunktet ikke forbundet med overdosefare, men kan gjøre det vanskeligere å kjenne om man har tatt for mye sentralstimulerende. Zolpidem vil imidlertid trolig heve terskelen for stimulantoverdose så lenge effekten varer. Kombinasjonen kan likevel forhøye risikoen for utagerende atferd, da zolpidem gjør en ukritisk mens sentralstimulerende gjør en mer aktiv. Kombinasjon med hallusinogener forhøyer også risikoen for irrasjonell atferd.

Det antas at SSRI-baserte antidepressiva kan forsterke zolpidems hallusinogene og deliriante effekter, og denne kombinasjonen er blitt påvist ved flere tilsynelatende umotiverte drap begått under påvirkning av zolpidem [8,9].

For en fullstendig oversikt over hvilke legemidler som kan interagere med zolpidem, kan du sjekke Statens Legemiddelverks interaksjonssøk.

DOSERING

For en gjennomsnittlig person uten toleranse ligger en rusdose (tilsvarende 1,0 i alkoholpromille) omkring 10 milligram [3].

FORMAT

Zolpidem fås i all hovedsak som lovlig produserte tabletter med innhold av enten10 eller 5 milligram virkestoff.

INNTAKSMÅTE

Zolpidem har høy oral biotilgjengelighet, og svelging er vanligste inntaksmåte. Bindemiddelet i tablettene kan gjøre andre inntaksmåter mindre praktiske.

VIRKEMEKANISME

Zolpidem får tilsynelatende størstedelen av sin psykoaktive virkning gjennom selektiv aktivering av α1-underenhetene ved hjernens GABA-A-reseptorer [1]. Det antas at denne mekanismen også står for zolpidems terapeutiske virkning ved behandling av alvorlig hjerneskade, via nedstrømsvirkninger som normaliserer hjernecellenes metabolisme [2]. Zolpidem aktiverer også i mindre grad α2- og α3-underenhetene ved GABA-A-reseptorene, samt α5-underenhetene i svært beskjeden grad [1].

Ved høyere doser aktiveres de andre underenhetene mer, og selektiviteten for α1-underenhetene avtar [11]. Dette gir en virkning som er mer lik benzodiazepiner, som er mindre selektive og blant annet mer muskelavslappende [2]. Eufori og stimulering ses også ved høyere doser, muligens gjennom hemming av GABA-nevroner som vanligvis ville ha hemmet dopaminsignalering. Det spekuleres i at slike dopaminerge mekanismer også er involvert i zolpidems hallusinogene og deliriante effekter [13].

VARIGHET

Ved svelging begynner zolpidem normalt å virke innen 20 minutter, og hovedvirkningen varer i cirka 3 timer. Brukeren vil normalt være upåvirket etter 8 timer ved bruk av doser inntil 10 milligram, men vesentlig høyere doser (f. eks. 20 milligram) kan gi mild kognitiv svekkelse i 12-16 timer.

RUSOPPLEVELSE

Zolpidem virker i utgangspunktet beroligende og vil sjelden gi nevneverdig eufori ved normale doser. Personer som ikke har behov for å dempe angst eller uro, vil derfor kunne oppleve rusen som kjedelig. Ved høyere doser, samt ved normale doser for enkelte brukere, blir virkningen imidlertid mer hallusinogen og deliriant. Dette kan innebære livaktige hallusinasjoner, gjerne av absurd eller marerittaktig karakter, og det kan være vanskelig å vite hva som er virkelig. I forskningslitteraturen er disse deliriante effektene gjerne blitt dokumentert av vitner som har fått rusvirkningen beskrevet av brukerne i sanntid, da brukerne selv ofte har husket lite etterpå.

BIVIRKNINGER

Ved medisinsk bruk av zolpidem til innsovning er bivirkninger relativt sjeldne, og de vanligste av omkring 3 % av brukere. Ved bruk av zolpidem i høyere doser enn anbefalt, eller ved bruk av zolpidem til rus i våken tilstand, vil bivirkningene imidlertid kunne ses oftere og være sterkere.

Se Felleskatalogen for en fullstendig oversikt over veldokumenterte vanlige og mindre vanlige bivirkninger av zolpidem ved medisinsk bruk.

Zolpidem er oppført på narkotikalisten i narkotikaforskriften og regnes dermed som narkotika i henhold til legemiddelloven § 22. Dette betyr at det er straffbart å bruke, besitte (ha på seg til umiddelbar bruk), tilvirke (produsere), innføre (importere), utføre (eksportere), erverve (anskaffe), oppbevare, sende eller overdra (selge eller gi bort) zolpidem uten særskilt tillatelse begrunnet i medisinske eller vitenskapelige formål. Dette følger av legemiddelloven § 31 og § 24 og straffeloven § 231.

1. Gunja, N., The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs. Journal of Medical Toxicology, 2013
2. Bouchette et al., Zolpidem. StatPearls, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK442008
3. Vindenes et al., Revidering av «forskrift om faste grenser for påvirkning av andre berusende eller bedøvende middel enn alkohol m.m.» Samferdselsdepartementet, 2021.
4. Legemiddelhåndboka, G27.10.1 Tabell 1: Forslag til nedtrapping for legemidler som bør trappes ned gradvis før seponering.
5. Khan et al., Zolpidem use and risk of suicide: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Research, 2022.
6. Vermeeren, A., Residual Effects of Hypnotics. Epidemiology and Clinical Implications. CNS Drugs, 2004.
7. Kuznier et al., Coma With Absent Brainstem Reflexes Resulting From Zolpidem Overdose. American Journal of Therapeutics, 2010.
8. Paradis et al., Two Cases of Zolpidem-Associated Homicide. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 2012.
9. Elko et al., Zolpidem-associated hallucinations and serotonin reuptake inhibition: a possible interaction. Journal of Toxicology and Clinical Toxicology,1998.
10. Marder, E., Common resting brain dynamics indicate a possible mechanism underlying zolpidem response in severe brain injury. eLife, 2013.
11. Neumann et al., Zolpidem Activation of Alpha 1-Containing GABA_A Receptors Selectively Inhibits High Frequency Action Potential Firing of Cortical Neurons. Frontiers in Pharmacology, 2018.
12. Sabe et al., Zolpidem stimulant effect: Induced mania case report and systematic review of cases. Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry, 2019.
13. Orsolini et al., 'Z-trip'? A Comprehensive Overview and a Case-series of Zolpidem Misuse. Clinical Pharmacology & Neuroscience, 2021.
14. Westermeyer et al., Zolpidem-Associated Consequences: An Updated Literature Review With Case Reports. Journal of Nervous Mental Disorders, 2020.
15. Lugoboni et al., Zolpidem high-dose abuse: what about the liver? Results from a series of 107 patients. Expert Opinion on Drug Safety, 2019.
16. Sheng-Chiao et al., Zolpidem increased cancer risk in patients with sleep disorder: A 3-year follow-up study. Journal of Medical Sciences, 2016.