Fentanylanaloger

Fentanyl er et narkotikaregulert opioid som ble oppdaget i 1959 av den belgiske kjemikeren Paul Janssen. Det antas å være mellom 50 og 100 ganger så sterkt som morfin med høy grad av selektivitet for μ-opioidreseptorene. Fentanyl har et bredere terapeutisk vindu enn morfin, som betyr at forskjellen mellom en virksom smertedempende dose og en dødelig dose er større for fentanyl. Samtidig er fentanyl mer fettløselig og opptas raskere i hjernen, og ved injisering kan det i sjeldne tilfeller forsårsake en akutt stivhet i brystkasseveggen ("wooden chest syndrome") som kan føre til pustesvikt uten behandling.

Fentanyl er et grundig studert legemiddel som i dag brukes på sykehus i hele verden til smertelindring. Det har imidlertid en molekylstruktur som egner seg godt til utvikling av nye syntetiske opioider, og en rekke mer og mindre studerte fentanylanaloger er i dag utbredt på det illegale opioidmarkedet. Her følger en liste over noen av dem og deres antatte styrke sammenliknet med morfin:

Acetylfentanyl: 10-30x
Butyrylfentanyl: 7-25x
Furanylfentanyl: Ukjent
Syklopropylfentanyl: 50-100x
Acrylfentanyl: >100x
Okfentanyl: 100x
α-metylfentanyl: 600x
3-metylfentanyl: 400-6000x
Karfentanil 10 000x

(Disse styrkesammenlikningene må tolkes med stor varsomhet, da forskningsgrunnlaget er begrenset, og de ulike effektene – som smertedemping, respirasjonsdemping, sedasjon og rusfølelse – ikke nødvendigvis følger hverandre på samme måte ved økning eller reduksjon av dosen som ved bruk av morfin. Forholdstallene vil dermed kunne bli svært ulike avhengig av hvilken av disse effektene som vektlegges.)

Selv om fentanylanalogene har flere fellestrekk i effektprofil, er det verdt å merke seg at forskjellene dem imellom handler om mer enn bare styrke. Én spesielt viktig forskjell er at det terapeutiske vinduet (forholdet mellom en effektiv smertestillende dose og en dødelig dose) kan variere betydelig. For eksempel anslås det at det terapeutiske vinduet ved bruk av acetylfentanyl er 23 ganger smalere enn ved bruk av fentanyl og 3 ganger smalere enn ved bruk av morfin. Slike forskjeller har stor betydning for analogenes relative dødelighet, men er foreløpig ikke kartlagt for mange analoger.

Nitazener

Nitazener, også kalt nitazenanaloger eller benzimidazolopioider, er en gruppe potente syntetiske opioider som ble syntetisert på 50-tallet av det sveitsiske legemiddelselskapet CIBA. De ble utforsket som alternativ til morfin, men ble forkastet da de hadde et smalere terapeutisk vindu og minst like stort avhengighetspotensial.

Nitazener dukket for alvor opp på det illegale markedet først i 2019, antakelig som en konsekvens av at mange fentanylanaloger var blitt regulert som narkotika internasjonalt.

De ulike nitazenene har til dels ulik effektprofil og styrke. Nedenfor følger en oversikt over noen kjente nitazener og deres styrke sammenliknet med morfin:

Flunitazen og metodesnitazen: 1x
Nitazen: 2x
Klonitazen: 3x
Butonitazen: 5x
Menitazen: 10x
Etazen: 70x
Metonitazen: 100x
Protonitazen: 200x
Isotonitazen: 500x
Etonitazen, etonitazepyn, n-desetylisotonitazen: 1000x

(Disse styrkesammenlikningene må tolkes med stor varsomhet, da forskningsgrunnlaget er begrenset, og de ulike effektene – som smertedemping, respirasjonsdemping, sedasjon og rusfølelse – ikke nødvendigvis følger hverandre på samme måte ved økning eller reduksjon av dosen som ved bruk av morfin. Forholdstallene vil dermed kunne bli svært ulike avhengig av hvilken av disse effektene som vektlegges.)

Nitazenene varierer ikke bare i styrke, men til dels også i effektprofil. Mens en rekke av de mer potente nitazenene er sterkt respirasjonsdempende, er enkelte av de mindre potente mindre respirasjonsdempende når det brukes doser som er sammenliknbare med hensyn til smertedemping. Liknende variabilitet ses for toleranse, som i liten grad utvikles for visse nitazener, men utvikles svært raskt og i betydelig grad for andre nitazener.

I tillegg virker inntaksmåten å ha betydning for effektprofilen til enkelte nitazener. Mens en rekke nitazener er respirasjonsdempende ved alle utprøvde inntaksmåter, tyder eldre kliniske forsøk på at klonitazen er respirasjonsdempende i smertedempende doser når det injiseres intravenøst, men ikke når det injiseres subkutant eller intramuskulært. Bildet kompliseres også ytterligere av at biotilgjengeligheten ved ulike inntaksmåter kan variere betydelig fra ett nitazenstoff til et annet.

Siden styrkeangivelsene i litteraturen er svært omtrentlige, og effektforskjellene ikke er godt kartlagt, er det umulig å gi forsvarlige råd om hvordan de ulike nitazenene doseres.

Mye tyder på at noen nitazener har en enda sterkere respirasjonsdempende effekt enn fentanyl. I én studie gjort på kaniner, forårsaket n-desetylisotonitazen (som både er en aktiv metabolitt av isotonitazen og selges som ferdig syntetisert rusmiddel) kraftigere og mer langvarig respirasjonsdemping enn fentanyl ved sammenliknbare doser. Dette tilsier i så fall høyere risiko for død eller hjerneskade ved nitazenoverdoser.

Nitazener blir i dag ofte solgt som andre opioider på det illegale markedet, og mange falske oksykodon- og oskymorfontabletter med innhold av protonitazen og metonitazen ble beslaglagt i Nord-Europa i 2022 og 2023. Flere nordmenn har de siste årene dødd av slike tabletter. Det er nå kommet immunologiske hurtigtester på markedet som skal kunne påvise mange vanlige nitazener, og Tryggere Ruspolitikks analysetjeneste i Oslo vil fra sommeren 2024 kunne påvise nitazener med flere metoder.

Brorfin

Brorfin regnes noen ganger som et benzomidazolopioid, men omtales i litteraturen vanligvis som en egen opioidtype. Det ble opprinnelig syntetisert av Paul Janssen i 1969, men dukket opp på det illegale markedet først i 2019, rundt samme tid som benzimidazolopioidene.

Brorfin anslås å være sterkere enn morfin, men styrkeforholdet er hittil ikke kvantifisert i kontrollerte forsøk. Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) er styrken blitt anslått av brukerne til å være mellom 3-5 ganger så sterkt og 10 ganger så sterkt som morfin, avhengig av hvilken inntaksmåte som benyttes.

Brorfin har i likhet med benzimidazolopioidene høy grad av selektivitet for μ-opioidreseptorene, men er mer selektivt for G-proteinsignalering. Det spekuleres i at en slik selektivitet kan virke beskyttende mot respirasjonsdemping ved overdose, men brorfin har likevel vært involvert i mange overdosedødsfall.

U-47700

Det syntetiske opioidet U-47700 ble utviklet av det amerikanske legemiddelfirmaet Upjohn og patentert i 1976. Det dukket opp på det illegale markedet i 2014. Det selges i dag både i tablettform og som pulver, og pulveret har ofte en karakteristisk rosa farge som skyldes urenheter fra syntesen. (Derav gatenavnet "pink" i enkelte land.)

U-47700 har også høy grad av selektivitet for μ-opioidreseptorene og antas å være mellom 7,5 og 10 ganger så potent som morfin. Den øvrige effektprofilen er imidlertid ikke kartlagt, da det ikke er gjort forskning med menneskelige forsøkssubjekter.

U-47700 har flere analoger som også er aktive ved μ-opioidreseptorene:

isopropyl-U-47700
3,4-metylendioksy-U-47700
U-47109
U-47931E
U-48520
U-49900
U-77891

Disse analogene er svært lite studert og har forekommet langt sjeldnere på det illegale markedet enn U-47700. De er også tilsynelatende mindre potente. I tillegg finnes analogene U-50488, U-51754 og U-62066, som er selektive agonister ved κ-opioidreseptorene. Disse er trolig lite aktuelle å bruke som rusmidler for de fleste opioidbrukere, ettersom de sannsynligvis har en dysforisk rusvirkning.